基因&细胞治疗药物递送载体发展趋势
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什么是“药物递送系统”？药物递送系统（Drug Delivery System，DDS）是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系。其目标是在恰当的时机将适量的药物递送到正确的位置，从而增加药物的利用效率，提高疗效，降低成本，减少毒副作用。
药物递送系统是医学、工学（材料、机械、电子）及药学的融合学科，其研究对象既包括药物本身，也包括搭载药物的载体材料、装置，还包括对药物或载体等进行物理化学改性、修饰的相关技术。简单来说，药物递送系统是作为一种“载体”媒介，可以形象的理解为递送货物的“小车”，将正确的疗法（“货物”）精准、安全、高效地递送到正确的“目的地”（靶器官、靶组织、靶细胞等）。药物递送系统的研发，背后涉及多学科交叉、多技术交融、多环节交织，具备一定的技术壁垒。
为何药物递送系統为何会成为下一代技术的主力战场？更多是源于它的重要性。药物递送系統在功能重要性上有如太空科技的火箭技术。虽然不是太空技术中最抢眼的那一部分，但火箭技术却是各国空间实力的竞逐中最能区分技术高下的核心关键。此外，时代机遇也在助推这一战场的到来。具体表现在以下两个层面上：
首先，让我们以RNA疗法为例纵向去看，作为被寄予厚望的新一代超级药物，新冠疫情让行业加速迎来了发展的黄金时代。RNA药物开发过程中最大的难题是如何避免RNA被快速降解并精准进入靶向细胞发挥治疗功能，同时最大程度的避免损伤正常细胞。虽然化学修饰技术已较好地提高了RNA药物在血液中的稳定性、降低了免疫原性，但如果不能将其送入目标细胞，依然不能发挥“干扰”、“沉默”、“表达、生产”的重要功能，甚至可能造成意外的“脱靶”毒性。所以，递送系统这辆装载了RNA “货物”的“小车”，其首要使命是目标必达。
其次，放眼生物技术领域横向去看，RNA疗法的递送难题只是其中一个代表性缩影。悠久如细胞因子，其强效作用依然受限于高细胞毒性；优秀如纳米抗体，其小巧的结构也有短半衰期的烦恼；最佳搭档如溶瘤病毒，也需要突破静脉给药的瓶颈才能更好地大展身手…… 在这些挑战上，虽然各种疗法自身可以进一步优化，但好的递送系统无疑能让它们如虎添翼，为它们在体内保驾护航，提高治疗安全性和有效性。由此可见，递送系统对于实现精准医疗具有重大意义，同时，它的应用价值又具有很多延展性。因此，打造一款性能优异的递送系统并在实际的疗法上展开比拼，也就顺势成为了各大药企竞相发力的方向。
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比邻星创投的投资逻辑那么，递送系统的战场上有怎样的竞争态势？理想的递送载体需具备哪些属性？如何看待这个新战场下的战略机会？伴随着对这一系列问题的思考，动脉网采访了比邻星创投合伙人孙晓路先生和合伙人宋豪麟先生。比邻星创投以独特的视角布局了两家创新的递送载体平台型公司：Cytonus Therapeutics 和Coastar Therapeutics。我们希望借行业投资人的视角进一步走近药物递送载体领域，深入了解这两个与众不同的递送载体技术背后的投资逻辑。
比邻星创投是国内崭露头角的医疗健康专业VC，自2016年基金发起至今，其在医疗器械领域的创新打法已颇具业内口碑，有10多家企业在申请IPO，也让这家年轻的基金快速进入了可观的收获期。过去1年，比邻星的投资组合中陆续出现了7家生物技术创新企业的身影，它们同样延续着“专注临床重大未满足需求，发掘全球重大技术创新”的基金风格。比邻星创投通过锁定目前核酸药物、細胞治疗与基因治疗领域的未滿足重大需求，将创新药物递送平台的空间战略作为了基金一个投资重点。
“ ‘递送系统’ 的发展虽然由来已久，但该领域尚未出现行业金标准的科技平台。2021年，Moderna在市值上超过传统药企默克后，除了将全面开发mRNA技术在不同疾病的应用场景外，更重点宣示了未来将开发下一代的递送系统平台。基因编辑的发明人之一张锋也在2021年展示了其最新的mRNA递送系统。这都暗示了在这些下一世代的主流治疗方式中，一个核心的关键是递送系统本身。”孙晓路说。
目前在基因治疗和mRNA治疗领域代表性的递送载体AAV（腺相关病毒）、LNP（脂质纳米颗粒）都还有相对缺陷。AAV、LNP 虽然是两类不同属性的载体、有不同的应用，但它们的不足有共性的一面。两位受访人表示，这些不足之处也是新技术在努力的地方，主要包括：
（1）载体本身的安全性，涵盖免疫原性、细胞毒性等风险层面，这将直接影响给药后的安全性以及后续多次给药的可能性。
（2）载体本身的荷载能力有待提高。AAV是基因治疗的主流载体，但其基因荷载能力＜4.5kb，限制了大基因片段的递送。
（3）递送效率尚未理想，这一点在LNP 递送RNA疗法上更为明显。
虽然局部注射给药可以满足一部分应用，但更大的市场还在于系统性给药。当装载RNA药物的LNP载体输注入体内，根据目的地的不同，会经历不同的“关卡” 。很多LNP纳米颗粒会聚集在肝脏和脾脏中，因此，肝外递送的能力和表现对于能否实现更多适应症的应用非常关键。跨过肝脏的关卡，精准到达目标部位还有赖于靶向递送的能力。有些适应症部位还存在天然的递送屏障，比如肺部纤维化、脑部血脑屏障等，这也增加了递送难度。最后，当装载RNA药物的LNP载体历经循环到达目标部位的靶细胞后，需要完成被靶细胞摄取、进入胞内、实现内涵体逃逸等过程。而对于基因疗法，还需要载体成功走完进入细胞核的最后一公里。
宋豪麟告诉我们：“我们在前期的行业研究中关注到开发新一代疗法的大药企和新兴的生技公司近两年在载体技术上有很活跃的动作。例如，武田、礼来等有基因治疗管线的大药企，它们在细胞外囊泡这类新载体技术上有押注布局，目的是希望找到一种更好的非病毒载体技术。又如，美国的Rubius Therapeutics 作为红细胞载体的领头羊，2021年更新了实体瘤1/2期临床试验的积极数据，再一次拉升了公司的股价和市值。国内外还有其他团队致力于推进类病毒载体（VLP）、细菌载体、多肽纳米颗粒（PNP）等仿生或合成载体。”
什么是理想的载体？每种载体技术都各有特点，回归到临床需求以及技术本质，如果某类载体天生就能躲过免疫原性的追捕，安全性高， “治疗性货物”装载能力高，天生或是能通过工程化操作被赋予更好的靶向迁移能力，这样的载体技术就属于多能型选手。最重要的是，在生产制备上若能兼具可规模化发展性，又能以最低的成本将这些特色加诸到到药物上，这样的技术会很吸引资本的目光。
对于比邻星创投在药物递送方面的布局，孙晓路谈到：“目前，我们投资的两个项目都具备很大的未来发展空间。当我们看到Cytonus Therapeutics 的技术时，很快意识到它所开发的载体平台具有显著的“多才多艺”能力。Cytonus选用临床安全系数高的MSC（间充质干细胞）为载体的基底材料，并去除了细胞核，旨在解决监管部门对安全性的顾虑。除了高安全性，由于该细胞载体保留了其他重要的功能性细胞器，所以可以被灵活地工程化操作，被赋予出色的靶向迁移和多重“带货”能力。更重要的是，MSC具有能够通过血脑屏障、血肺屏障的自然特性，使得Cytonus有机会发展成为目前未能解決的疾病 – 如，肺癌与脑癌的理想载体解決方案。目前公司利用该新型细胞载体正在开发针对炎症性疾病、肿瘤免疫等重大管线的新疗法。
▲ Cytonus Therapeutics Inc. 技术 Cargocytes（发表于 Nature Biomedical Engineering）
“基于对细胞载体的理解，我们发现Coastar Therapeutics 有更天然纯粹的一面，它利用了红细胞天然的高安全属性和循环属性，聪明的为溶瘤病毒等正在寻求递送保护的“货物”披上了“隐身斗篷”，逃避免疫系统的识别和攻击，有望解决这些疗法系统性给药和重复给药的难题。同时，Coastar的工艺技术以及只有红细胞膜的特性，让它容易克服生产工艺化与标准化上的挑战，并且具备成本优势，这将大幅提升未来的成药性。”
▲ Coastar Theapeutics Inc. ELCV 技术
“从这两个项目可以看出，载体本身不一定只是一种递送工具，它也有可能成为或诞生一种创新的疗法。这也是载体平台的魅力所在。此外，载体技术除了本身是新疗法的枢纽技术外，更重要的是其商业模式的灵活性。我们投资的公司将不再是把所有希望都赌注在单一靶点的成功与否，而是可以开创多种、多面向的合作，快速且不断地将不同疾病领域的疗法推进临床。这将提高成功机会，并能在一定程度上降低投资人在临床前期的风险。对于比邻星创投这样以早期投资为主的基金，风险的管控与对技术和未来的掌握同样重要。”宋豪麟补充道。
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